Az író vasárnap halt meg dél-floridai otthonában egy tüdőgyulladás szövődményei miatt. Keyes felesége, Aurea Georgina Vazquez, akivel hatvanegy évig voltak házasok, tavaly hunyt el.

Egy sci-fi magazinban 1959-ben publikált novellából, amelyért 1960-ban elnyerte a Hugo-díjat, évekkel később írta meg a Virágot Algernonnak című regényt, amelyet 1966-ban adtak ki. A történet egy szellemi fogyatékosról szól, akinek szellemi képességei egy operációnak köszönhetően átmenetileg rendkívülivé válnak. A könyv megjelenése évében megkapta a legjobb regény Nebula-díját. A történetből forgatott film főszereplője, Cliff Richardson alakítását pedig 1969-ben Oscar-díjjal ismerték el. 

A New Yorkban született Keyes épp csak beiratkozott az egyetemre, majd 17 évesen bevonult a haditengerészethez. 1950-ben folytatta tanulmányait és pszichológia szakon végzett. Egy sci-fi magazin szerkesztője volt és Stan Lee-vel, a Superman-képregény alkotójával is dolgozott, majd az Entertaining Comics főállású írója lett. Közben állami iskolákban tanított, többek között kisegítő osztályban is. 

Keyes önéletírása szerint a Virágot Algernonnak bekezdésnyi szinopszisból született, amelynek eredetileg Brainstorm volt a címe. A regényben Charlie, a mindenesként dolgozó férfi, aki egy nyolcéves gyermek értelmi színvonalával bír, aláveti magát egy műtétnek, amelynek révén hamarosan szuperintelligenssé válik. A kísérleti műtét hatása azonban nem tartós, így Charlie, akárcsak Algernon, az először sikeresen intelligenssé változtatott laboratóriumi egér, visszasüllyed eredeti állapotába. A megindító történet a kitartásról, tudásvágyról, egy szellemileg visszamaradt ember gondolatairól, szeretetéhségéről világszerte hatalmas sikert aratott. 27 nyelvre fordították le, és több mint ötmillió példányban kelt el. A szellemileg visszamaradottak kezelésével kapcsolatos témája miatt az Egyesült Államokban tananyagként használják.

A filmes és színpadi feldolgozások mellett musical is készült belőle és A Simpson család című tévésorozatban is ihletett egy epizódot. A Homr című részben a családfő, Homer Simpson felfedezi, hogy ostobaságáért az agyába ékelődött zsírkréta a felelős. Mikor eltávolítják, Homer okos lesz, de mivel ezáltal szakadék nyílik családja, barátai és közötte, inkább visszaoperáltatja a krétát. 2001-ben ez az adás Emmy-díjat kapott. 

Az Ohiói Egyetemen a hatvanas évek második felétől angolt és kreatív írást tanító Keyes négy további regényt írt, és számos nem fikciós könyve jelent meg, köztük a nyolcvanas években a The Minds of Billy Milligan egy 24 különböző személyiséggel rendelkező bűnözőről.