Mathison, akit 65 éves korában ért a halál, nővére tájékoztatása szerint neuroendokrin rákban szenvedett. A Los Angelesben született Mathison olyan világhírű filmekben kezdte asszisztensi pályafutását, mint A keresztapa II. és az Apokalipszis most. A nagy áttörést az 1979-ben bemutatott Fekete Villám forgatókönyve hozta el számára.

Harrison Forddal 1976-ban ismerkedett meg az Apokalipszis most forgatásán, 1983-ban házasodtak össze, és több különköltözés után végül 2004-ben váltak el. Két gyermekük született: Georgia és Malcolm.

Több mint három évtizedre visszatekintő pályája során Melissa Mathison olyan producerekkel dolgozott együtt, mint Kathleen Kennedy és Frank Marshall, valamint olyan rendezőkkel, mint Frank Oz és Martin  Scorsese. A filmtörténet és a filmrajongók azonban leginkább az E.T. - A földönkívüli forgatókönyve miatt lehetnek hálásak neki. A Steven Spielberg rendezésében készült sci-fit 1982-ben mutatták be és minden idők egyik legnagyobb kasszasikere lett.

"Melissa szíve nemesen és szeretettel ragyogott, és olyan fényesen lángolt, mint az a szív, amelyet E.T. kapott tőle" - fogalmazott Spielberg méltatásában. A film forgatókönyvéért Oscar-díjra jelölte az amerikai filmakadémia, de abban az évben a Gandhi szkriptje nyerte a díjat.

Mathison egy 1995-ben adott interjújában felidézte, hogy újságíró szülei és négy testvére körében olyan családban nőhetett fel, ahol a függetlenséget és az alkotó szellemet is ösztönözték. Politikatudományból szerzett diplomát a Kaliforniai Egyetemen Berkeleyben. Még egyetemi hallgató korában lett Francis Ford Coppola asszisztense, amikor a rendező A keresztapa II. című filmjén dolgozott.

Legutóbb Spielberg Roald Dahl-adaptációjának forgatókönyvét írta, a barátságos óriásról szóló, Szofi és a HABÓ című regény nyomán születő film jövőre lesz látható a mozikban.