A múzeumot, amely eredetileg Európa első, zarándokok, szegények és árvák számára épült kórháza volt, a IX. század környékén emelték. A középkorban az arisztokrata családok adományainak köszönhetően fejlődni kezdett, és a város gazdasága szempontjából kiemelkedő fontosságúvá vált. Ezért a városvezetés a XV. században Siena közvetlen ellenőrzése alá helyezte.

A kórház idővel egyre fontosabb kulturális központtá vált, ma pedig a sienai dóm és a városháza mellett a harmadik legfontosabb turistacsalogató látványosság. A komplexumban több múzeum mellett megtalálható például a régészeti múzeum is. Számos híres művész vett részt az épület berendezésében.

A sienai közösség most új utakat keres a múzeum megmentésére. Alig számíthat azonban segítségre a Monte Paschi di Siena banktól. A világ legrégebbi pénzintézete, amely eddig több múzeumot is támogatott, mély válságba került ugyanis: 4600 munkahely megszüntetését és 400 bankfiók megszüntetését tervezik.