Az 1941-ben Kaliforniában születetett muzsikus-költő-képzőművész tehetséges szobrásznak indult, de kamaszkorában elhódította a blues, a modern dzsessz. Már tizenévesen összefutott Frank Zappával, és a két sajátos világlátású fiatalember közös zenélésre adta a fejét, akkor még kevés sikerrel. Legközelebb 1963 körül találkoztak, és néhány lemezfelvételt is készítettek, ezeket a 80-as években adták ki gyűjtők számára. 

1964-től már párhuzamosan alakult pályájuk: Zappa megalakította a Mothers Of Inventiont, Beefheart pedig létrehozta Magic Bandjét. Első két albumát, a Safe As Milk címűt (1967) és az ugyanabban az évben megjelenő Mirror Mant az amerikai underground kritika az új avantgard irányzatok referenciájaként jelölte meg: Van Vliet ugyanis minden létező zenei szabályt felrúgva "ragasztotta egymáshoz" a blues, a dzsessz, a musical és más műfajok elemeit, mintha beleszórta volna az egyes elemeket egy kalapba, és aztán kiborított volna egy kész kirakósjátékot. Mindehhez járult egészen sajátos hangja, amely ugyanolyan önkényesen ugrált az oktávok között, mint ahogyan a hangszerek a ritmusok, a stílusok között. 

Igazi mesterművének az 1969-es Trout Mask Replica című duplaalbumot tartják, amelynek producere Zappa volt. Beefheart maga festette a lemezborítókat, amelyek önállóan is megállták helyüket. 

1967 és 1982 között Beefhart 12 stúdióalbumon, 3 koncertlemezen, 7 válogatáson és 9 kislemezen hallható. 1982-ben visszavonult a zenéléstől. Azóta verseskötete jelent meg, rendszeresen kiállította rajzait, festményeit Amerikában és Európában.