New Yorkban született, ahová szülei az Osztrák-Magyar Monarchia területéről, Kárpátaljáról  vándoroltak ki.  A szülők otthon magyarul beszéltek, s az ifjú Milton is tudott gyermekkorában magyarul. New Jersey államban, a Rutgers-egyetemen végezte tanulmányait, s a New York-i Columbia Egyetemen szerzett doktori címet.
 
1935-től 1937-ig a washingtoni Nemzeti Erőforrások Bizottságának közgazdásza, majd 1937 és 1945, valamint 1948 és 1981 között az Országos Gazdasági Kutató Intézet munkatársa volt. Közben 1941-43-ban a Pénzügyminisztérium adókutató osztályának főmunkatársaként, 1943-tól 1945-ig a Columbia Egyetem Háborús Kutató Részlege statisztikai kutatócsoportjának igazgató-helyetteseként tevékenykedett. 1945 és 1948 között statisztikát tanított a Chicagói Egyetemen, majd ugyanitt a közgazdasági tanszéknek lett a professzora 1983-as nyugdíjba vonulásáig. 1976 óta a kaliforniai Stanford Egyetem tanáraként és a Hoover Institution on War, Revolution and Peace munkatársaként is dolgozott. Több gazdasági folyóirat munkatársa, számos gazdasági társaság, illetve bizottság tagja, vezetője is volt.
 
Milton Friedman már pályája kezdetén elutasította John Maynard Keynes elméletét (mely szerint az áremelkedések kiváltó oka nem a gazdaságban lévő pénz- és árumennyiség alakulása, hanem az áruk kínálata és kereslete közti egyensúlytalanság), amely a harmincas évek gazdasági világválságát követően évtizedeken át meghatározta az amerikai és az európai gazdaságpolitikát.
 
Friedman könyveiben, tudományos értekezéseiben és újságcikkeiben a minél szabadabb piacgazdaság mellett lépett fel, síkra szállva a pénzmennyiség mérsékelt, de állandó növekedése mellett, azzal érvelve, hogy így a legtöbb gazdasági probléma megoldható, s biztosítható a tartós, csekély inflációval járó gazdasági növekedés. 1963-ban adta ki - Anna Jacobson Schwartz asszonnyal közösen - 800 oldalas könyvét "A Monetary History of the United States, 1867-1960" címmel, amelyben a pénzmennyiség változásait, azok okait és kihatásait elemezte a történelmi fejlődés tükrében. Arra a következtetésre jutott, hogy a recessziót csaknem mindig pénzszűke előzi meg, súlyos gazdasági válságok előtt pedig minden esetben a pénzmennyiség igen nagy mértékű és tartós csökkenése tapasztalható. Véleménye szerint az államnak elsősorban a monetáris politika eszközeivel kell hatnia a gazdasági folyamatokra, s az állami beavatkozásnak kizárólag a forgalomban levő pénzmennyiség szabályozására kell korlátozódnia.
 
Friedman és a "monetaristák" a hetvenes-nyolcvanas években tettek szert döntő befolyásra. Maga Friedman Nixontól Reaganig több amerikai elnök, 1973-74-ben Pinochet chilei elnök gazdasági tanácsadójaként is dolgozott. A Nobel-díjat 1976-ban kapta "a fogyasztáselemzés, a pénztörténet és a pénzelmélet területén végzett, valamint a pénzelméletnek a stabilizálási politika komplexitását bemutató elméletéért".
 
2002. május 9-én a Fehér Házban rendezett ünnepségen George W. Bush amerikai elnök köszöntötte a 90. születésnapjához közeledő közgazdászprofesszort. Milton Friedman "soha nem állította, hogy a szabad piac tökéletes dolog. De bebizonyította, hogy a tökéletlen piac is jobb eredményeket hoz, mint a nagyképű szakértők és a mohó bürokraták" - méltatta az ünnepeltet az amerikai elnök. A díszvacsorán első ízben adták át a Friedmanről elnevezett 500 ezer dolláros, kétévente odaítélendő díjat, melynek első kitüntetettje a magyar származású brit közgazdász professzor, Peter Bauer volt.