Jean-Louis Lebris de Kérouac néven született a massachusettsi Lowellben. Apja sokáig nyomdászként dolgozott, de a gazdasági válság idején elvesztette állását, s attól kezdve különböző szerencsejátékokba fogott, hogy családját megmentse a nyomortól. Próbálkozásai kevés sikerrel jártak, a csalódottság és elkeseredés végül az alkohol rabjává tette. Kerouac életében - bár apjával is jó volt a viszonya - édesanyja, vagy ahogy írásaiban említi: Memere volt a meghatározó személy, akitől a katolicizmus, a misztika iránti fogékonyságot is örökölte.

Angolul csak az általános iskolában tanult meg, és kamaszévei végéig gyengén beszélte a nyelvet, anyjával franciául társalgott. Komoly kisgyerek volt, sokat olvasott, és maga is kísérletezett rövidebb írásokkal. A középiskola elvégzése után, kiváló futballteljesítményének köszönhetően ösztöndíjat szerzett a New York-i Columbia Egyetemre. Itt kötött életre szóló barátságot a költő Allen Ginsberggel, az író William S. Burroughs-zal és Neal Cassadyvel. Az együtt töltött napok, a közös csavargások, nagy ivászatok a Kerouac-próza meghatározó elemei lettek.

Az egyetemet egy sérülés miatt abba kellett hagynia, így 1942-ben beállt a haditengerészethez, ahonnan szkizoid személyisége miatt leszerelték, ettől kezdve kereskedelmi hajókon dolgozott tengerészként. Ebben az időben írta meg első regényét The Sea is My Brother címmel, de a művet csak 2011-ben adták ki, keletkezésekor az író maga sem gondolt publikálásra. Leszerelése után beutazta az Egyesült Államokat és Mexikót, mindenféle munkát elvállalt, többek közt volt vasutas és erdőőr is. Mindeközben írónak készült, azt remélte, hogy ez lesz a fő megélhetési forrása. 1950-ben meg is jelent a The Town and the City című regénye, amelyre a kritikusok felfigyeltek ugyan, mégsem lett sikerkönyv.

A kiugrásra hét évet várnia kellett, ezalatt Neal Cassady társaságában beutazta az országot. Ebből az utazásból született meg az Úton című regény, amely Ginsberg Üvöltése mellett a beatmozgalom egyik bibliája lett. Az alapötletet így foglalta össze: "Két srác autóstoppol Kaliforniában, kutatva valami után, amit nem igazán találnak meg, elvesztik magukat az úton, visszajönnek valami másban reménykedve". A könyvet egy 37 méter hosszú, összeragasztott papírcsíkra írta, ezt fűzte be írógépébe, hogy ne kelljen gondolatait papírcserével megszakítani. A szövegben nem használt sem bekezdéseket, sem vesszőket, így 1951 áprilisában, húsz nap alatt be is fejezte művét, de a - jócskán megkurtított - kiadásra 1957-ig várnia kellett. (Kerouac ismerősei közül többen cáfolták ezt a legendát, Carolyn Cassady és mások szerint, akik személyesen ismerték, folyamatosan átírta műveit. Egyesek azt állítják, hogy a stílusa semmi esetre sem volt spontán.) Írói technikájára döntő befolyással volt a jazz, különösen a bebop, később a buddhizmus, valamint a híres Joan Anderson levél, amit Neal Cassady írt neki.

Az Úton valóságos mítoszt teremtett, mert leginkább arról szólt, ami az akkori huszonéveseknek hiányzott: a szabadság szükségéről és a megszerzett szabadságról, a fogyasztói társadalomból való kitörésről és a másság, mindennemű deviancia létjogosultságáról.

Magyarul először Déry György fordításában 1966-ban jelent meg az Úton, majd 1983-ban Bartos Tibor fordításában is kiadták 1983-ban, Az eredeti tekercset pedig 2011-ben M. Nagy Miklós fordításában ismerhettük meg.

Bár a siker ráirányította a figyelmet, Kerouac nemigen tudott mit kezdeni vele. Egyre inkább befelé fordult, legszívesebben otthon ült és írt, és küzdött - nem sok sikerrel - alkohol- és drogproblémáival. Fontos, főként önéletrajzi ihletésű művei születtek ekkoriban: a Dharma csvargói, a Senkiháziak, a Magányos utazó, a Művésztelep. Élete utolsó éveiben érdeklődése egyre inkább a misztika és a zen buddhizmus eszméi felé fordult, életrajzot is írt Buddháról.

Jack Kerouac 1969. október 21-én, alig 47 évesen a floridai St. Petersburgben halt meg májzsugorban. Szülővárosában temették el, síremlékét 1988-ban avatták fel. Ekkor a vagyona valamivel több mint 91 dollár volt, de 2004-re becslések szerint 20 millió dollárra nőtt.

Kerouacet „a beatnemzedék királya”-ként emlegették, de ez őt kifejezetten zavarta, egyszer meg is jegyezte: „Nem beatnik vagyok, hanem katolikus”.

Nevét viseli a coloradói Boulderben alapított tibeti buddhista Naropa Egyetem Jack Kerouac Testetlen Poétikaiskolája. 2007-ben posztumusz megkapta a lowelli Massachusetts Egyetem egyik tiszteletbeli doktori címét.

Az Úton eredeti, vágatlan verzióját 2007-ben adták ki Amerikában, magyar fordítása 2011-ben jelent meg. A kultikus műből 2012-ben film is készült Walter Salles rendezésében, Sam Riley főszereplésével. Ugyanebben az évben az író tiszteletére rendezett lowelli irodalmi fesztivál keretében mutatták be Kerouac egyetlen drámáját, a háromfelvonásos Beat Generation című darabot.

Kerouacról és a beatnemzedék mindennapjairól a Slate magazin állított össze egy fotósorozatot.