Az elnök "nagyszerű barátnak" nevezte McDonough-t, aki lapértesülések szerint Obama "talán legközelebbi külpolitikai tanácsadója". A jelenlegi fehér házi stábfőnököt, Jacob J. Lew-t az elnök a pénzügyi tárca élére jelölte. 

A fehér házi kabinetfőnöké az egyik legfontosabb pozíció Washingtonban: ő ugyanis az Ovális Iroda legfőbb "ajtónállója" (döntő szava van abban, hogy az elnök kivel találkozzon), aki emellett a bel- és külpolitika konkrét alakításában is meghatározó. Rahm Emanuel, Bill Daley és Lew után McDonough Obama negyedik stábfőnöke (igaz, átmenetileg Pete Rouse is volt ügyvivő ebben a pozícióban.)

A 43 éves McDonough részt vett gyakorlatilag az összes jelentősebb külpolitikai döntés meghozatalában, beleértve Oszama bin Laden, az al-Kaida terrorszervezet vezérének likvidálását, illetve az afganisztáni amerikai szerepvállalás újragondolását. 

A 2010-es haiti földrengés után a helyszínen koordinálta az amerikai segélyműveleteket és kulcsszerepe volt Japánnak a cunami után adott támogatásban is. Vállalta a bengázi amerikai konzulátus elleni terrortámadásra adott kormányzati válasz kidolgozását. Beleszólása volt a második Obama-kormány biztonsági kabinetjének kialakításába, így abba is, hogy az elnök Chuck Hagel volt nebraskai republikánus szenátort jelölte a Pentagon élére. 

Denis McDonough 2007-ben csatlakozott az akkor még szenátor Barack Obama csapatához. Korábban olyan demokrata törvényhozók kabinetjének volt tagja, mint Tom Daschle és Ken Salazaar szenátorok (utóbbi márciusig az Egyesült Államok  belügyminisztere) és Lee H. Hamilton, aki a képviselőház külügyi bizottságának elnöke. 

McDonough hívő katolikus, aki lapinformációk szerint aszketikus életmódot folytat. Megfigyelők rámutattak, hogy kevés tapasztalattal rendelkezik az olyan, tipikusan fehér házi stábfőnöki feladatok végrehajtásában, mint amilyenek a büdzsével, a bevándorlási reformmal és a fegyvertartás megszigorításával kapcsolatos egyeztetések és a kongresszussal való kapcsolattartás, de ezt ellensúlyozhatja, hogy bírja az elnök feltétlen bizalmát.

Az elnök nemzetbiztonsági tanácsadójának posztján Lisa Monaco eddigi - nemzetbiztonsági ügyekért felelős - igazságügyi államtitkár váltja John O. Brennant, akit a Központi Hírszerző Ügynökség (CIA) élére jelölt Barack Obama.  Monaco helyettese - McDonough eddigi tisztségében - Tony Blinken, Joe Biden alelnök eddigi nemzetbiztonsági tanácsadója lesz.

Az új fehér házi kabinetfőnök helyettesévé az elnök Robert Naborst léptette elő, aki eddig az államfői apparátus törvényhozás-ügyi igazgatója volt. David Plouffe-nak, az elnök eddigi főtanácsadójának helyére Dan Pfeiffer, a Fehér Ház kommunikációs igazgatója kerül, akinek segítője a 2012-es Obama-kampány egyik főszereplője, David Simas lesz. Az elnöki apparátus kommunikációját Jennifer Palmieri viszi tovább.

A második Obama-kormányban a külügyi, a védelmi, a pénzügyi, a munkaügyi és a belügyi tárca élén várható változás.