New Yorkban született Ronald Walken néven, három fiútestvér közül legfiatalabbként. Miközben apja kis péküzletükben próbálta előteremteni a napi betevőt, anyjuk a színészi pályára készítette fel rendkívül tehetségesnek vélt fiait.

Ronnie első „munkáját” háromévesen kapta, naptárfotózáson pózolt kiscicákkal, tízéves korában már rádió- és televízió műsorok rendszeres vendége volt. Iskolai tanulmányai mellett a nyarakat oroszlánidomár-növendékként egy cirkuszban töltötte, később azt mondta, az állat nagyon öreg és rendkívül szelíd volt.

Tizennyolc évesen beiratkozott a Hofstra Egyetemre, de alig egy év után már a Broadway színpadán, egy musicalben parádézott korábbi osztálytársa, Liza Minnelli oldalán. A diplomaosztón már nem volt ott, inkább zenés darabok sorában szórakoztatta a közönséget. Egy vidéki turnén szeretett bele táncpartnerébe, akit 1969-ben vett feleségül és négy évtizeden át élt boldog házasságban. A feltörekvő Walken több mint 60 színházi produkcióban szerepelt, alakításaiért rangos díjakat kapott. Művésznevét 1964-ben vette fel, mert igazat adott egy kolléganőjének, aki azt mondta: a Christopher keresztnév jobban illik hozzá.

A filmvásznon 1968-ban mutatkozott be az Én és a bátyám című filmben, de a kritikusok érdeklődését csak az ötödikben, az 1976-ban készült Következő megálló: Greenwich Village című alkotásban keltette fel. Woody Allennek tetszett karaktere, és egy kisebb szerepet osztott rá, az Annie Hallban Walken játszotta Diane Keaton tébolyodott bátyját. Innen már csak egyetlen lépés volt 1978-ban A szarvasvadász, amely a csúcsra röpítette: a vietnámi háborúban lelki ronccsá vált fiatal Nick megformálásáért Oscar-díjat kapott a legjobb férfi mellékszereplő kategóriában.

A folytatás azonban elmaradt: A Mennyország kapuja című, szintén Michael Cimino rendezésében készült monstreprodukció Hollywood egyik legnagyobb bukásának bizonyult, néhány hét után levették a mozik műsoráról. A munkamániás Walken azonban szinte minden felkérést elvállalt, és hamarosan kilábalt a válságból.

Pályafutása során több mint száz filmben játszott, és a legkülönbözőbb szerepekben próbálta ki magát: az 1985-ös Halálvágta című James Bond-filmben a szuperkém fő ellenlábasát, Az Álmosvölgy legendájában a Fejnélküli Lovast keltette életre. Nyugtalanító figuráinak sora a Lőtávolban című filmmel folytatódott Sean Penn oldalán 1986-ban, majd 1989-ben az Idegenek áldozata című sci-fi következett.

Az 1990-es éveket olyan sikerdarabokkal indította, mint a Tiszta románc, vagy a Tarantino által rendezett Ponyvaregény. 2002-ben a Steven Spielberg rendezte Kapj el, ha tudsz című filmért nemcsak a Brit Filmakadémia kitüntetését, a BAFTA-díjat kapta meg, hanem a legjobb férfi mellékszereplő kategóriában Oscarra is jelölték.

Tehetségét az utóbbi két évtizedben vígjátékokban (Románc és cigaretta, Távkapcs, Hajlakk, Műkedvelő műkincsrablók, Vicceskedők, Apavadászat) is megcsillogtatta, bár legnagyobb szomorúsága, hogy amint megkap egy szerepet, azonnal „walkenesítik”, azaz igyekeznek azt hozzáigazítani extrémnek tartott egyéniségéhez. Ezért nem meglepő, hogy a vígjátéknak szánt filmekben Walken úgy tud lepillantani a vászonról, hogy a nézőnek azonnal hideg izzadságcseppek szaladnak végig a gerincén.

Drámai oldalát mutatta A búcsúkoncert (2013) című filmben, melyben egy Parkinson-kórral küzdő csellistát alakított, továbbá a 2020-as Percy című életrajzi alkotásban is. Legutóbb a Törvényen kívül (2021-) és a Különválás (2022-) című sorozatokban tűnt fel, utóbbiban nyújtott alakításáért Emmy-díjra is jelölték.

Legközelebb IV. Shaddam szerepében tűnik fel a Denis Villeneuve rendezte Dűne 2. részében, amelynek bemutatóját november 3-ra tűzték ki.