A napvilágot Chicagóban látta meg, de New Yorkban nőtt fel. Újságíró apja már egész fiatal korától írásra biztatta. Crichton első cikke 14 éves korában jelent meg a The New York Times hasábjain. Angol irodalmat tanult a Harvard Egyetemen, de a tanáraival támadt nézeteltérései miatt elveszítette ambícióit; az utolsó csepp a pohárban az volt, amikor saját műve helyett George Orwell egyik esszéjét adta be, és professzora leminősítette az írást. Ezután az irodalomról az antropológiára nyergelt át, és summa cum laude eredménnyel diplomázott. Egy évig az angliai Cambridge-i Egyetemen oktatott antropológiát, és programozással is foglakozni kezdett. Hazatérve a Harvardon orvosi diplomát szerzett, orvosi témájú cikkeket is publikált, és egy ideig dolgozott a legnevesebb amerikai kutatóegyetemen, a Massachusettsi Műszaki Egyetemen (MIT).

Első sikerkönyve, Az Androméda törzs 1969-ben, még orvostanhallgató korában jelent meg, művéből két év múlva forgatókönyvet is írt, amely nagy sikerű film alapjául szolgált. Nyolc kalandregényt publikált John Lange álnéven, és egy orvosi-detektívregényt Jeffrey Hudsonként; utóbbi elnyerte a műfaj legrangosabb elismerését, az Edgar díjat. 1973-ban saját forgatókönyve alapján rendezte a Feltámad a vadnyugat című sci-fit, 1979-ben a Nagy vonatrablást, útjára indítva a techno-thriller műfaját. A két film közötti időszakban a Metro-Goldwyn-Mayer stúdiótól egy orvosi thriller rendezésére kapott lehetőséget Robin Cook Kóma című regényéből.

Egy kórház sürgősségi osztályán orvosként szerzett tapasztalatai ihlették 1974-ben forgatókönyvírásra, ebből terebélyesedett ki 1994-ben a Vészhelyzet című tévésorozat. A tizenöt évadot megélt sorozatot Crichton nemcsak producerként jegyezte, az első három epizód forgatókönyvét is ő írta. Minden idők legsikeresebb orvosi témájú tévésorozata, amely egy sürgősségi osztály zűrös mindennapjait mutatta be, 1995 és 1999 között a legnézettebb volt az Egyesült Államokban, az első évad Emmy-díjat kapott. A Vészhelyzetet Európa, Afrika, Ázsia és Dél-Amerika 195 országában sugározták, és 22 nyelven szinkronizálták vagy feliratozták.

Crichton saját Őslénypark regényéből írta a Steven Spielberg által rendezett Jurassic Park című film forgatókönyvét, az elsöprő siker nyomán a paleontológusok - hálából tudományuk népszerűsítéséért - az íróról neveztek el egy akkor felfedezett dinoszauruszfajt, a Crichtonsaurust.

Crichton összesen hét filmet rendezett, 11 forgatókönyvet írt, 26 regénye világszerte több mint 200 millió példányban kelt el. 1994-ben máig egyedülálló módon az ő művei vezették a könyves, a filmes és a televíziós sikerlistát (a Zaklatás című regény, az Őslénypark című film és a Vészhelyzet című tévésorozat). Titka az volt, hogy lebilincselően szórakoztató módon mutatott be új tudományágakat és tudományos problémákat, például a magatartásmódosítást Az átprogramozott emberben (1972), a DNS-kutatást a Jurassic Parkban (1993), a kvantumfizikát az Idővonalban (1999), a nanotechnológiát a Prédában (2002), a globális felmelegedést a Félelemben (2004). Könyveinek szereplői és a cselekmény is a képzelet művei, de mindig tudományos eredményekre és adatokra alapozott, amelyeket azután a könyv elő- vagy utószavában dokumentált.

Egész életében érdekelték a számítógépek, maga is programozott játékot Atari, Commodore és DOS gépekre. A számítógépes animáció (CGI) egyik úttörője volt, e programoknak a filmkészítésben való úttörő alkalmazásáért 1994-ben megosztva Oscar-díjat kapott.

A két méternél is magasabb, jóképű író (1992-ben a People magazin beválasztotta a világ ötven legszebb embere közé) a női szíveket sem hagyta hidegen, ami abból is látszik, hogy ötször házasodott meg.

Hihetetlen munkabírással dolgozott, egészen 2008-tavaszáig, amikor torokrákot diagnosztizáltak nála. A betegség néhány hónap alatt felőrölte, és 2008. november 4-én meghalt. Számítógépén két regényt találtak, az egyiket befejezve - ez magyarul Kalózvizeken címmel jelent meg, a másik, Micro címűt Richard Preston tette teljessé Crichton hátrahagyott jegyzetei és vázlatai alapján.